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KEAP1-NRF2轴是细胞对氧化和亲电压力反应的主要移动者。NRF2的过度激活在很多类型的中继续被不雅察到,并促进癌症的肇端、进展、转化和对多样疗法的耐药性。
亚博捕鱼www.crowngaminghome.com皇冠客服飞机:@seo36872023年9月15日,复旦大学人命科学学院王陈继团队、复旦大学附属病院叶定伟、戴波团队和西南医科大学附属病院徐富江团队配合在Cancer Research上在线发表题为“DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinom”的盘问论文,该盘问详情二肽基肽酶9 ( DPP9 )是肾透明细胞癌( ccRCC )中KEAP1-NRF2通路的移动因子。DPP9在ccRCC中的mRNA和卵白水平均权臣高抒发,且DPP9的高抒发与ccRCC患者的晚期肿瘤分期和不良预后联系。通过卵白亲和纯化来轻薄DPP9的功能伙伴,发现它通过一个保守的ESGE基序与KEAP1赓续。
DPP9通过与NRF2竞争赓续KEAP1,以非酶依赖的形状淘气KEAP1 - NRF2的赓续。DPP9的上调导致NRF2的清爽,运行NRF2依赖的转录,从而裁减细胞活性氧( reactive oxygen species,ROS )水平。此外,DPP9过抒发扼制铁亏损并指导ccRCC细胞对索拉非尼的耐药,这在很猛历程上依赖于NRF2转录靶标SLC7A11。总之,这些发现标明DPP9的积攒导致NRF2通路的过度激活,从而促进ccRCC的肿瘤发生和内在耐药性。
细胞氧化规复均衡是Ros的生成妥协毒之间的均衡。细胞具有多种保管ROS水平的抗氧化邃密系统,包括由NFE2L1编码的转录因子核因子红细胞2样2 (NRF2)。NRF2编排了一个复杂的转录次第,以反应由氧化剂和亲电剂引起的环境痕迹,允许在应激要求下合乎和生涯。因此,NRF2关于细胞相悖内源性和外源性损害至关进击。在非应激要求下,NRF2卵白被kelch样ECH-associated protein 1 (KEAP1)-Cullin 3泛素E3畅达酶复合物多泛素化,该复合物通过构成型卵白酶体降解将NRF2卵白保管在低水平。但是,KEAP1介导的NRF2降解被氧化和亲电防止阻断。
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皇冠足球著述模式图(图源自Cancer Research)
胞质二肽基肽酶9 (DPP9)卓绝嫡亲DPP8是二肽基肽酶IV酶家眷的两个成员,其本性是概况从其底物的n端(优先是脯氨酸后)切割二肽。尽管也曾进行了几种卵白酶底物分析的策略性筛选,但很少有生理底物被详情。DPP9最盛名的分子功能是内源性扼制NLRP1和CARD8炎症小体,径直赓续NLRP1和CARD8(8)。用Val-boroPro扼制DPP8/9可指导单核细胞和巨噬细胞中依赖于前caspase-1的细胞因子分泌和热噬细胞亏损。除了在免疫系统中的作用,DPP9在细胞滋长、转移和粘附等方面也长远着多种作用。由于哺乳残障,DPP9酶活性的丧失对更生小鼠是致命的。
DPP9的特别过抒发也曾在多样类型的实体肿瘤(包括肝细胞癌、卵巢癌、结直肠癌、乳腺癌和)中被不雅察到,况且庸俗与不良的临床效果和化疗耐药联系。这些发现标明DPP9代表了癌症补救的一个有但愿的靶点。但是,DPP9在实体瘤中的病理生理功能尚不澄澈。在该盘问中,DPP9的抒发在ccRCC中呈癌性上调。该盘问发现DPP9通过径直阻断KEAP1介导的NRF2降解,促进NRF2通路激活,扼制铁凋一火,并在ccRCC细胞中引起索拉非尼耐药性。KEAP1-NRF2-SLC7A11轴的失调部分促成了DPP9过抒发指导的铁凋一火扼制和索拉非尼耐药。
复旦大学附属肿瘤病院常坤博士、张轩志博士和复旦大学人命科学学院博士生陈莹佶为该论文共同第一作家。王陈继、叶定伟、戴波和徐富江为该论文的共同通信作家。
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https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-4001
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